기능적으로 조작된 조직의 성숙을 향상시키기 위해 보존된 신호 및 대사 경로를 활용

npj 재생의학 7권, 기사 번호: 44(2022) 이 기사 인용

2631 액세스

6 알트메트릭

측정항목 세부정보

유도만능줄기세포(iPSC) 유래 세포 유형의 개발은 기초 과학, 약물 테스트, 질병 모델링, 맞춤형 의학 및 다양한 조직 유형에 걸친 번역 가능한 세포 치료법에 대한 가능성을 제공합니다. 그러나 실제로 많은 iPSC 유래 세포는 생리학적 기능이 미성숙한 것으로 나타났으며, 성체 성숙을 재현하려는 노력에도 불구하고 대부분은 아직 의도한 조직에 필요한 벤치마크를 충족하지 못했습니다. 여기에서는 여러 주요 조직에서 세포 성숙의 기초가 되는 생리학적 메커니즘을 둘러싼 이용 가능한 지식 상태를 요약합니다. 중요한 신호 전달 경로 간의 잠재적인 시너지 효과뿐만 아니라 일반적인 신호 통합 요소도 탐구됩니다. 마지막으로, 효율적인 성숙 전략을 달성하기 위한 더 큰 결정 패러다임과 프레임워크를 통합하여 더 높은 가치의 iPSC 유래 조직을 생산할 수 있다는 목표로 생리학적으로 관련된 조직 공학 및 실험 설계의 현재 관행을 비판적으로 조사합니다.

과학계는 건강한 발달과 기능의 기초가 되는 과정뿐만 아니라 병리학의 기초가 되는 메커니즘을 밝히는 인체 내 대부분의 조직에 대한 고기능 모델을 생산하기 위해 조직 공학에 막대한 투자를 하고 있습니다. 결과적으로 조직 공학은 지난 10년 동안 상당한 발전을 이루었으며 세포 치료 및 이식용 인공 장기 생성에 적용할 수 있는 상당한 잠재력을 가지고 있습니다. 생리학적 재현에 대한 장기적인 비전에 따라 조작된 조직을 적용하기 위한 단기 목표는 조직 특이적 효능과 독성에 대한 전임상 약물 테스트에 있습니다. 의약품 스크리닝의 또 다른 중요한 동인은 현재 임상 시험 패러다임에서 약물의 심각한 감소율입니다. 이 과제는 상당한 비용 부담을 수반하며 신뢰성이 높은 전임상 모델(예: 기능성 인간 체외 모델)을 통해 더 잘 필터링된 약물 후보에 더 잘 투자할 수 있는 개발 시간, 동물 수명 및 시험 참가자 결과와 관련하여 비효율적입니다. 불멸의 인간 세포주 및 생체 내 동물 모델과 반대되는 조직으로, 둘 다 고유한 부정확성을 가지고 있습니다1). 더욱이, 출시 후 약물 리콜은 성공적으로 시판된 약물이라도 후기 단계 임상 시험의 중간 처리량 환경에서도 감지할 수 없는 인구 집단에 심각한 위험을 초래할 수 있음을 보여줍니다2,3. 프로세스 초기에 독성이나 비효율성으로 인해 실패한 약물 후보에 다시 초점을 맞추고 인간에서는 실행 가능하지만 동물 모델에서는 실행 가능하지 않은 약물 후보를 통과시킴으로써 비용 및 시간 절약뿐만 아니라 상당한 환자 이익을 실현할 수 있습니다. 믿을 수 있는 약품 개발. 이 지점에 도달하려면 시험관 내에서 기능을 밀접하게 복제하는 조직 공학의 지속적인 발전이 필요합니다. 표준화된 높은 처리량의 미세 생리학적 시스템 실험을 가능하게 하는 장기-온-어-칩 모델 설계에 대한 광범위한 투자는 해당 분야를 상업적 및 임상적 타당성으로 발전시켰습니다. 그러나 대부분의 조작된 조직의 기능적 성숙도는 성숙 정도에 따라 제한되므로 간단하고 일반화할 수 있는 솔루션이 없는 것으로 보이는 시스템 모델링 분야에 새로운 과제를 제시합니다.

현재까지 조직 공학에서는 조직 구조와 시스템 처리량에 특별한 주의를 기울여 왔으며, 신뢰성과 견고성은 업계 사용자와 과학자 모두가 활용하고 널리 사용하는 데 필수적인 것으로 인식되었습니다4. 더욱이, 이 분야에서는 모델의 등급을 매기는 데 있어 포괄적이고 정량적인 생리적 지표의 중요성을 인식하고 있습니다. 이는 일반적으로 출현적입니다(즉, 그 자체로는 정량적이지만 프레젠테이션을 완전히 설명하는 측정 가능한 구성 요소로 세분화하기는 어렵습니다). 조직 유형에 따른 기능적 생리학적 수치, 판독 또는 종료점 형태로 나타나는 이러한 출현의 예로는 수축 동역학 및 역학, 장벽 기능 또는 흡수, 연결성, 전기 생리학 또는 Ca2+ 처리 또는 대사 동역학(생화학적 출력 또는 해독 흐름)이 포함될 수 있습니다4 ,5. 이러한 기능적 지표는 매우 구체적이고 차별화된 조직 구조(예: 혈관 조직, 생리학적으로 관련된 저항성을 갖는 근육, 혈액뇌장벽, 장 선와, 간 문 등)와 도처에서 상관관계가 있을 뿐만 아니라 관련 기능을 재현할 수 있습니다. 기능적 인터페이스, 생리학적 유체 흐름 및 선택적 투과성. 이러한 시도는 모두 조직 틈새(즉, 생화학적 및 기계적 국소 환경)를 최대한 가깝게 재현하는 것을 목표로 합니다. 더욱이, 측분비 및 자가분비 신호, 직접적인 접촉 및 물리적 신호 현상은 이 기능의 대부분을 뒷받침하는 메커니즘을 나타낼 수 있습니다. 현재까지 조직 공학(공동 배양, 3D 조직 구성)의 전통적 및 고수율 측면 중 많은 부분이 틈새 시장을 재현하는 데 우선순위를 두었습니다. 이러한 모델 중 일부를 만드는 데 필요한 물리적 복잡성과 (생체)제조 방식이 어려운 과제였지만 상당한 발전이 있었습니다. 결과적으로, 해당 조직의 (생)화학적 틈새를 요약하는 것이 이제 반복에 대한 높은 수율 기회를 가진 활성 분야로 인식되기 시작했습니다.